1991年，常盘贵子凭借爱情剧《夏娃的初恋》出道。1993年，与奥山佳惠、深津绘里共同主演了电视剧《恶魔之吻》，由此受到关注 。

1995年，与丰川悦司领衔了爱情剧《跟我说爱我》，常盘贵子饰演爱上聋哑画家的女孩“水野广子”，并凭借该角色获得了第6届日剧学院赏最佳女主角奖   。

1996年，搭档织田裕二，主演了由土井裕泰执导的爱情剧《白昼之月》，常盘贵子扮演个性开朗的“山下舞永”，由此获得了第10届日剧学院赏最佳女主角奖 。

1997年1月17日，与竹野内丰、野际阳子、伊东四朗等联袂主演的爱情喜剧《理想的结婚》首播，常盘贵子饰演个性直爽开朗的大阪女孩“山田鞠”，并凭借该角色获得了第12届日剧学院赏最佳女主角奖 、；7月11日，与中居正广合作出演的爱情剧《最后之恋》播出，常盘贵子凭借该剧获得了第14届日剧学院赏最佳女主角奖 。1998年，与福山雅治领衔主演了爱情剧《邂逅》，常盘贵子饰演为寻梦而辛勤工作，却被自己所爱的男友出卖的“吉川绘里” 。

1999年4月1日，与张国荣共同主演的爱情电影《星月童话》在香港上映，常盘贵子在片中饰演在偶遇与未婚夫长相一模一样的警员后展开追逐的“瞳”，这是其首次出演电影 ；10月15日，与田村正和、大泽隆夫、内山理名等联袂出演的爱情剧《美人》首播，常盘贵子出演因长期遭遇丈夫家暴而找整形医生改变自己形象的“雨村美雪”。

2000年1月16日，与木村拓哉、水野美纪、池内博之等合作出演的爱情剧《美丽人生》在日本首播，常盘贵子在剧中饰演罹患不治之症的坚强女孩“町田杏子”，该剧最高收视率达47.1% ；11月21日，搭档刘德华主演的爱情电影《阿虎》在香港上映，常盘贵子饰演心地善良、有恒心的孤儿院院长  。

2001年1月11日，与深津绘里、阵内孝则、山下智久领衔主演的律政剧《不平则鸣》在日本首播，常盘贵子饰演个性温柔、心肠又软的好好小姐“田村希美”，该剧平均收视率达19.3% ；12月15日，与渡边谦、吉永小百合、天海佑希共同出演的奇幻电影《千年之恋·源氏物语》上映，常盘贵子扮演与藤壶面貌酷肖的少女“紫姬”。

2002年1月9日，与洼冢洋介联袂出演的科幻悬疑剧《漂流教室》播出，常盘贵子饰演个性纯真坚强的“三崎结花”；2月4日，发行首本写真自传集《No Love No Life》；7月4日，与中谷美纪、柴崎幸等合作出演的爱情剧《恋爱偏差值》首播  。

2003年8月16日，与西田敏行、山本太郎等共同出演的动作喜剧片《动起来》在日本上映。11月29日，与竹野内丰、江角真纪子、王伯昭等联袂主演的爱情迷你剧《流转的王妃，最后的皇弟》在日本首播，常盘贵子饰演日本名门贵族嵯峨家的千金“嵯峨浩”  。

2004年，常盘贵子与伊势谷友介、香川照之、布袋寅泰共同主演了由降旗康男执导的剧情片《赤月》，她在片中饰演自主独立的日本女人“森田波子”，凭借该角色获得了第28届日本电影学院奖最佳女主角提名  。

2005年，与苍井优、柳乐优弥等主演了由河毛俊作执导的剧情片《星星少年》，常盘贵子出演胜浦大象乐园园长“小川佐绪里” 。

2006年5月13日，与佐佐木藏之介、冢地武雅、北川景子等联袂出演的喜剧电影《间宫兄弟》上映；7月8日，参与配音的冒险动画电影《勇者物语》在日本上映 ；10月21日，与冈本绫、堤真一等领衔主演的剧情片《穿越时光的地铁》在日本上映。

2007年1月27日，与风吹淳、田中哲司等联合出演的剧情片《魂生》上映；6月16日，与长岛一茂、筒井道隆共同出演的剧情片《玉兰》在日本上映，常盘贵子饰演因厌倦了东京疲惫生活而到上海留学的“有子” 。

2008年5月24日，参与拍摄的悬疑电影《放课后》在日本上映；8月30日，与唐泽寿明、丰川悦司、黑木瞳等合作出演的科幻悬疑电影《20世纪少年1：完结的开始》上映，常盘贵子饰演外表柔弱、内心坚强的“雪次”；10月25日，与西田敏行、三国连太郎、山本太郎领衔主演的喜剧电影《钓鱼迷日记19》在日本上映。

2009年1月4日，与妻夫木聪、北村一辉、长泽雅美等联袂主演的大河剧《天地人》首播，常盘贵子饰演性格刚毅、坚强的“阿船”  ；1月31日，参与拍摄的科幻悬疑电影《20世纪少年2：最后的希望》上映；8月29日，主演的科幻悬疑电影《20世纪少年最终章：我们的旗帜》上映 ；10月10日，与林遣都、中岛知子、岩尾望等共同主演的剧情片《抽屉里的情书》在日本上映，常盘贵子饰演电台节目主持人“久保田真生”

2010年，与倍赏美津子、吹石一惠等主演了由新城毅彦执导的家庭情感剧《母亲的最后一日》，常盘贵子出演终日为了生计打拼的“水野琴子”  。

2011年6月24日，与内藤刚志、田中圭合作出演的悬疑推理剧《东野圭吾3周连续SP：回廊亭杀人事件》播出 ；7月21日，与伊原刚志、奥田瑛二、菅田俊等领衔主演的惊悚电影《肮脏的心》上映；10月1日，搭档筒井道隆主演的传记类迷你剧《神的老婆》首播 ；12月17日，与西岛秀俊共同出演的剧情片《停拍》上映 。

2012年，与尾野真千子领衔主演了由国本雅广执导的悬疑剧《疑惑》，常盘贵子扮演对生活完全没有计划性的萌女律师“佐原千鹤” 。2014年3月2日，与品川彻、村田雄浩、伊藤隆夫联袂出演的剧情片《原野四十九日》上映，常盘贵子饰演神秘而美丽的女子“清水信子”，凭借该角色获得了第29届高崎电影节最佳女主角奖。

2015年3月30日，由土屋太凤领衔主演的励志剧《希》首播，常盘贵子在剧中饰演代替丈夫成为一家人顶梁柱的“津村蓝子” ；8月22日，与田中美里共同主演的剧情片《向日葵之丘·1983年夏》上映 。

2016年，常盘贵子搭档池松壮亮，主演了由东阳一执导的剧情片《谁的木琴》，她在片中饰演全职家庭主妇“亲海小夜子” 。2017年4月3日，客串出演的情感剧《安乐之乡》播出 ；12月16日，参演的剧情片《花筐》上映。

2019年1月，其主演的、由TBS电视台出品的律政剧《傲骨贤妻》开播，她在剧中扮演在丈夫被捕后，为保护孩子而重操旧业的律师莲见杏子。这是她时隔19年后再度主演TBS电视台的剧集 。

2020年9月，由其主演的电影《完美陌生人》发布一支正式预告，该片定名为《大人的事情》，将于2021年1月8日在日本上映。 

个人生活

2003年，常盘贵子因与剧作家、演员长冢圭史合作电影《动起来》而一见倾心。2009年10月，常盘贵子与长冢圭史结婚。